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千丝万缕:昼夜节律与癫痫的关系

2019-08-07 点击:1847
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  导读

  《TOP特约评论》栏目立足于癫痫领域前沿研究,并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解,旨在更好的传递癫痫领域最新学术动态、服务国内患者,助力领域发展。

  本期《TOP特约评论》,我们邀请到了清华大学玉泉医院 王海祥医生及厦门大学附属中山医院 张明医生针对一篇探讨昼夜节律与癫痫关联的文章进行点评。

  TOP特约评论员

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  专家按姓氏拼音为序

  昼夜节律是生物体的内在规律,随着科技进步,癫痫发作也被认为存在昼夜节律。例如,儿童和年轻人(1-20岁)的全面性发作主要在清醒时和白天;而局灶性癫痫患儿的额叶癫痫主要发生在睡眠中,颞叶癫痫主要发生在清醒时、部分睡眠剥夺和抗癫痫药物(AEDs)减少后。那么,昼夜节律是如何影响癫痫发作?两者有何规律?对于癫痫的诊治又有什么新的提示?

  背景

  在一天24小时的昼夜节律活动中,生物体内在机能不断进行更新调整,实现自我平衡。癫痫作为脑电活动的反应,被证明与昼夜节律相关(图1)。通过更好地掌握昼夜节律,可以更加准确地预测癫痫发作;通过对两者机制的认识,进一步探索基因治疗或其他光遗传学等方法监测癫痫发作。此外,在难治性癫痫患者中,可根据昼夜节律针对性给药,增强个体化治疗管理。

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  图1 癫痫发作间期放电节律的周期图和峰值

  (A)局灶性癫痫患者的平均周期图(n=37),显示短节律、昼夜节律和多节律的峰值。为帮助直观评估,将其分为3类:每1~2周节律(高峰在7.5天和15天,n=9);每3周节律(峰值在20天,n=12);每月节奏(峰值在26天,n=16)。阴影表示±1 SD。(B)在特定时期内出现高峰的患者数。男性(22例)和女性(15例)局灶性癫痫患者的分布相似。

  依赖昼夜节律和睡眠-觉醒调节的脑电和皮层兴奋性

  昼夜节律系统通过两种方式影响癫痫相关的大脑功能:调节清醒和睡眠的时间和时期(即慢波睡眠和快速眼动[REM]睡眠);在睡眠和清醒期调节大脑功能。具体机制阐述如下:

  昼夜节律的产生包括从转录和翻译到膜电位、睡眠-觉醒状态和皮层兴奋性等过程。在分子水平上,昼夜节律是由一组核心时间基因组成的转录-翻译反馈环产生,包括CLOCK、ARNTL、隐色素及其相关蛋白。

  在器官层面,昼夜节律可被描述为一个分层的多级系统,顶端是位于视交叉上核的中央昼夜节律调节中枢,通过神经元活动和肽释放产生昼夜节律、调节内分泌(如褪黑激素)和皮质醇节律;视交叉上核通过视网膜光的输入接收一天的时间信息,以便在内部时间和日常环境变化之间实现最佳的同步。

  视交叉上核在睡眠-觉醒中产生24小时节律,其中觉醒驱动力在白天不断增强,在晚上达到最大;睡眠的昼夜节律高峰出现在清晨,也就是核心体温节律最低时。

  昼夜节律和24小时癫痫发作和癫痫活动的分布

  自巴比伦时代起,癫痫发作的时间模式就已为人所知;到19世纪末,癫痫发作被分为白天发作、夜间发作或弥漫性发作。长程视频脑电图监测技术使24小时内的癫痫发作情况和数天内的睡眠-觉醒周期得以客观量化。随着颅内电极植入技术等进步,发作期痫样放电(IEDs)、癫痫发作、昼夜节律三者的关系被逐渐发现。目前研究发现,IEDs主要受睡眠影响,在正常睡眠时间达到峰值,与电极的位置无关,而癫痫发作具有不同的昼夜节律模式,并随发作区域而不同。

  日间癫痫发作的形式也受癫痫类型(全面性或局灶性)、发作部位(额叶或颞叶)、年龄和发作类型(如强直性、肌阵挛性、阵挛性等)影响(图2)。对儿童和年轻人(1-20岁)而言,全面性发作主要在清醒时和白天;在局灶性癫痫患儿中,额叶癫痫主要发生在睡眠中,而颞叶癫痫主要发生在清醒时、部分睡眠剥夺和抗癫痫药物(AEDs)减少后;在儿童和成人内侧颞叶癫痫患者中,癫痫发作呈双峰分布,主要在下午较迟时达到高峰,上午达到二次高峰。枕叶和顶叶癫痫受昼夜节律影响的数据较少,主要认为枕叶癫痫主要发生在白天、清醒时,高峰出现在上午和下午。

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  图2 癫痫发作和皮质醇浓度在24小时内的分布(24小时内局灶性和全面性癫痫发作的昼夜节律分布与血浆皮质醇浓度(灰色)的标准曲线)

  (A)局灶性与全面性癫痫发作。(B)不同部位局灶性癫痫。(C, D)不同类型全面性癫痫发作类型,括号中的数字表示每种捕获类型的数量。数据来自对15项已发表研究的系统回顾,其中包括3783例局灶性癫痫和575例原发性全身性癫痫。

  睡眠类型(chronotype)

  睡眠类型是影响AEDs给药时间的重要因素。每周不同的给药时间和给药次数对24小时内药物的血药浓度影响较大,不利于癫痫控制。通过询问患者的个人作息时间表可得知其自然睡眠和唤醒时间,包括睡眠日记、问卷等。目前研究发现,特发全面癫痫发作比局灶性癫痫发作患者和正常人群的睡眠时间更迟。

  病理生理学

  癫痫的病理生理学主要是由于细胞膜兴奋性障碍和神经回路兴奋性和抑制性神经递质失衡所致。在动物癫痫模型中,许多神经递质受体(如GABA)和离子通道(如电压依赖性钾通道)的表达受昼夜节律调控。使用配体结合分析的研究表明,在皮质和海马区,离子通道表达和神经递质活动的昼夜节律变化最高。

  癫痫发作预测和治疗

  癫痫发作的不可预测性是影响癫痫患者生活质量的主要因素。其预测具有个体特异性,而通过对昼夜节律的把握,将提高癫痫预测的准确性。

  时间疗法利用最佳用药时机的知识,在预期效果和副作用之间取得平衡,被应用于多个医学领域和复发或慢性疾病的治疗范例。时间疗法的最佳时间和剂量需要一个生物标记物来即时反馈剂量反应滴定,在癫痫治疗中需根据既往癫痫发作频率或致痫性最高、在癫痫发作最频繁的时候进行治疗。此外,药物治疗时间在抗癫痫治疗中也占重要作用。结合不同药物代谢动力学的影响,调整给药时间、频率,合理配伍,将进一步提高药物效果。

  总结

  癫痫的电活动和发作模式的节律变化可能与警惕状态和兴奋与抑制平衡的昼夜变化有关,而昼夜节律的核心基因BMAL1和CLOCK与脑电兴奋性和癫痫发作阈值有关。通过昼夜节律预测不同时间段癫痫的发生率,增强了抗癫痫药物治疗的针对性和有效性。

  医脉通编译自:Khan S, Nobili L, Khatami R, et al. Circadian rhythm and epilepsy[J]. The Lancet Neurology, Published online October 23, 2018.

  TOP特约评论

  专家按姓氏首字母排序,排名不分先后

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  这是一篇最近发表在The Lancet Neurology的重要综述文献。该文描述了昼夜生理节律如何通过清醒和睡眠状态的控制而影响癫痫放电活动和发作及其机制。另外,该文也评价了这种昼夜节律与癫痫的规律对于诊断及治疗策略的价值。

  癫痫的电活动和发作模式的节律变化可能与警惕状态和兴奋与抑制平衡的昼夜变化有关,而昼夜节律的核心基因BMAL1和CLOCK与脑电兴奋性和癫痫发作阈值有关。

  更好的理解癫痫发作的时间规律及昼夜节律、觉醒状态在其中的作用可以为临床提供以下帮助:首先,通过更好地掌握昼夜节律,可以改良癫痫预测的算法,可以更加准确地预测癫痫发作;其次,通过昼夜节律预测不同时间段癫痫的发生率,增强了抗癫痫药物治疗的针对性和有效性,从而达到个体化精准治疗与管理,从而改善癫痫发作的控制、降低发作带来的风险与危害。最后,通过对机制的认识,可进一步探索基因治疗或其他光遗传学等方法监测癫痫发作。

  专家简介

  王海祥,清华大学玉泉医院副主任医师、神经外科医学博士。现任北京神经内科学会癫痫专业委员会委员,北京癫痫诊疗创新联盟会员,中国研究型医院学会移动医疗专委会委员。2009年8月-2013年11月在首都医科大学三博脑科医院癫痫中心工作,2013年12月至今在清华大学玉泉医院癫痫中心工作。2016年为法国格勒诺布尔大学癫痫中心访问学者,2016年参加欧洲F-tract脑网络连接研究项目,承担及参与北京市自然基金课题,发表文章20余篇。擅长领域为癫痫的诊断与治疗,头皮脑电图判读,药物难治性癫痫手术评估与定位诊断,颅内电极脑电图设计。

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  昼夜节律是指人类生命活动包括睡眠觉醒、生理、心理行为和生物学以24小时为周期的循环活动,癫痫发作也具有昼夜节律模式,并受癫痫类型(部分性或全面性)和发作部位(额叶或颞叶)、年龄和发作类型(例如:强直、肌阵挛、阵挛等)影响。

  该文从基因、病理生理、器官等层面阐述了癫痫的电活动和发作模式的昼夜节律特点,通过对节律变化的把握,提高癫痫预测、选择最佳用药时间、频率,提高药物治疗有效性、减少药物不良反应,为临床提供新的思路。

  专家简介

  张明,厦门大学附属中山医院副主任医师、儿科学硕士。毕业于重庆医科大学儿科学专业,毕业后于厦门大学附属中山医院儿科从事儿科临床及教学、科研工作至今。2012年在北京大学医学部小儿神经及脑电图专业进修半年,2014年进修于上海复旦大学附属儿科医院。目前担任福建省抗癫痫协会理事,福建省医学会儿科学分会儿童神经与发育行为学组委员,厦门市康复医学会儿童康复分会常务委员,厦门市医师协会儿科医师分会委员。

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